Что такое бесплодие?

Бесплодие определяется как неспособность зачать ребенка после года незащищенного полового акта. Частота бесплодия варьируется в зависимости от региона, но в целом бесплодие поражает 15% всех пар. В 35% случаев причина кроется только в женщине, в 30% — только в мужчине, а в 20% — как в мужском, так и в женском факторах. Низкое количество сперматозоидов, плохое качество спермы или и то, и другое присутствуют у 90% бесплодных мужчин. Известно, что 23% пар, не зачавших ребенка в первый год незащищенного полового акта, достигают беременности на второй год, и 10% — на четвертый год. Даже в случаях крайне низкого количества сперматозоидов (концентрация сперматозоидов ниже 2 миллионов мл) вероятность наступления беременности в течение двух лет составляет 7,6%. Причины бесплодия можно разделить на две группы: обструктивные (вызванные закупоркой) и необструктивные (вызванные другими причинами, не связанными с закупоркой). У бесплодных мужчин наблюдаются отклонения в морфологии, количестве или транспорте сперматозоидов. Обследование бесплодных мужчин следует проводить с использованием быстрых, недорогих и неинвазивных диагностических методов; в 70% случаев диагноз ставится на основании анамнеза, физического осмотра, гормонального анализа и анализа спермы. При необходимости следует использовать более подробные, дорогостоящие и инвазивные диагностические методы. В последнее время в средствах массовой информации часто обсуждается ухудшение качества спермы за последние годы. Средняя концентрация сперматозоидов, которая составляла 113 миллионов в 1940-х годах, упала до 66 миллионов в 1990-х годах и продолжает снижаться. Хотя исследователи связывают это с условиями окружающей среды и токсинами, следует также учитывать различия в методах подсчета и лабораториях.

Варианты лечения весьма разнообразны и варьируются от медикаментозной терапии или хирургического вмешательства для оптимизации выработки и транспортировки спермы до сложных вспомогательных репродуктивных технологий, в зависимости от основной причины. Технологические достижения позволили зачать ребенка из одного жизнеспособного сперматозоида и яйцеклетки. Хотя для оценки состояния молодоженов рекомендуется 12 месяцев незащищенных половых контактов, для пар старшего возраста этот период может быть короче.

Гормональный цикл

Функции яичек и половые функции регулируются гипоталамо-гипофизарно-яичковой петлей, замкнутой системой, управляемой отрицательной обратной связью от яичек. Гипоталамус, основной адаптивный орган, обрабатывает сигналы от центральной нервной системы (ЦНС), гипофиза и яичек, высвобождая гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнРГ) импульсами каждые 70-90 минут в течение дня. Период полураспада ГнРГ составляет 2-5 минут.

Стимуляция выработки ГнРГ происходит за счет высвобождения мелатонина, гормона, секретируемого шишковидной железой головного мозга, в то время как мужской гормон ингибин (гормон, секретируемый яичками), кортикотропин-высвобождающий гормон, лекарственные препараты, заболевания и стресс подавляют секрецию ГнРГ. ГнРГ поступает в кровообращение гипофиза, стимулируя высвобождение гонадотропинов, называемых лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярный цикл происходит благодаря возбуждающим и тормозящим сигналам этих органов. Высвобождение ГнРГ из гипоталамуса инициирует высвобождение ФСГ и ЛГ из гипофиза. ФСГ стимулирует клетки Сертоли, способствуя выработке спермы, в то время как ЛГ стимулирует высвобождение мужского гормона из клеток Лейдига. Этот цикл подавляется секрецией мужского гормона и ингибина. ФСГ и ЛГ — это гликопротеины с молекулярной массой 10 000 дальтонов; их альфа-цепи идентичны цепям хорионического гонадотропина человека и тиреотропного гормона, тогда как их бета-цепи уникальны для каждого из них. ФСГ присутствует в крови в меньших количествах, чем ЛГ, имеет более длительный период полураспада и не высвобождается внезапно. Внезапное, равномерно распределенное высвобождение ГнРГ стимулирует высвобождение ФСГ и ЛГ, тогда как непрерывное высвобождение того же количества подавляет высвобождение ФСГ и ЛГ.

Гипоталамус также вырабатывает пролактин, который выделяется передней долей гипофиза, а также дофамин-высвобождающий гормон (тиротропин-высвобождающий гормон) и вазоактивный кишечный полипептид, которые подавляют высвобождение пролактина. У мужчин повышенный уровень пролактина может вызывать увеличение груди, снижение либидо, эректильную дисфункцию и снижение выработки молока. Пролактин подавляет высвобождение ГнРГ из гипоталамуса и высвобождение ЛГ и ФСГ из гипофиза. Другими медиаторами, влияющими на высвобождение гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), являются эстрадиол (женский гормон, являющийся сильным ингибитором как ЛГ, так и ФСГ) и ингибин, секретируемый клетками Сертоли, который избирательно подавляет высвобождение ФСГ.

После попадания в системный кровоток ФСГ и ЛГ оказывают свое действие, связываясь с рецепторами плазматической мембраны в клетках-мишенях. Основная функция ЛГ заключается в высвобождении мужских гормонов из клеток Лейдига, тогда как ФСГ способствует дифференцировке сперматогенеза через клетки Сертоли.

Секреция тестостерона (СДГ) происходит в течение дня, достигая пика через несколько часов после пробуждения. В организме 2% СДГ находится в свободном состоянии, 44% связано с белками, связывающими половые гормоны, и 54% связано с альбумином. СДГ превращается в дигидротестостерон как в местных, так и в периферических тканях с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, а также в эстроген в периферических тканях. СДГ и эстрадиол обеспечивают обратную связь для подавления ФСГ и ЛГ.

Цикл образования сперматозоидов (физиология)

Яичко содержит клетки Лейдига и Сертоли и окружено структурой, называемой белочной оболочкой (tunica albuginea), которая простирается в яичко и образует внутри него 200-350 пирамидальных областей. Эти пирамиды заполнены семенными канальцами. Яичко содержит 600-1200 семенных канальцев общей длиной до 250 метров. Между семенными канальцами находятся клетки Лейдига, фибробласты, лимфатические сосуды, кровеносные сосуды и клетки, называемые макрофагами. Семенные канальцы состоят из клеток Сертоли и зародышевых клеток (клеток-предшественников сперматозоидов) и окружены перитуберкулами и мышечными клетками. Клетки Сертоли имеют цилиндрическую форму, с ядром у основания и выраженным ядрышком. Они располагаются у основания канальца, обеспечивая поддержку развивающемуся сперматозоиду, образуя барьер между яичком и кровью, что позволяет осуществлять сперматогенез и защищает половые клетки от иммунной системы. Клетки Сертоли также секретируют ингибин, который подавляет андроген-связывающий белок (EBP) в гипоталамусе и семенных канальцах, регулируя активность мужских гормонов. Помимо ФСГ, функции клеток Сертоли также регулируются внутрияичковыми мужскими гормонами и сигналами от мышечных клеток, окружающих канальцы.

Зародышевые клетки, предшественники сперматозоидов, развиваются из набухших половых органов в матке и мигрируют в яички до того, как яички опустятся в мошонку. В период полового созревания, в ответ на стимуляцию ФСГ, зародышевые клетки развиваются в сперматогонии и созревают до сперматозоидов (зрелых сперматозоидов). Весь процесс от сперматогонии до сперматида занимает 74 дня и проходит в 14 различных стадиях; по мере созревания они перемещаются ближе к просвету семенных канальцев и накапливаются там.

Сперматогонии расположены на базальной мембране стенки фаллопиевой трубы, обладают плотным ядром и отчетливым ядрышком и бывают трех типов: темные А, светлые А и В клетки. А клетки являются материнскими клетками; они делятся, образуя больше темных А клеток или превращаясь в светлые А клетки каждые 16 дней. Светлые А клетки созревают в В сперматогонии. В сперматогонии проходят митоз, развиваясь в первые сперматоциты, которые отличаются большими центральными ядрами и зернистым генетическим материалом. Митоз не происходит путем полного разделения; это деление, при котором поддерживаются межклеточные связи дочерних клеток, обеспечивая тем самым бесперебойную коммуникацию во время созревания.

Первые сперматоциты проходят мейоз, проходя стадии прелептотены, лептотены, зиготены и пахитены, превращаясь во вторичные сперматоциты. В ходе этого процесса клетки перемещаются от основания фаллопиевой трубы к просвету в центре. Ядра вторичных сперматоцитов меньше по размеру. Вторичные сперматоциты проходят второе мейотическое деление и становятся сперматидами. Поскольку во время мейоза в клетке остается одна хромосома из каждой пары хромосом, пары хромосом остаются однохромосомными, и каждый сперматоцит развивает 4 сперматиды за один митоз и 2 мейотических деления.

Следующий этап — формирование сперматозоидов, продолжающееся через стадии, называемые Sb1, Sb2, Sc, Sd1 и Sd2. Избыток вещества в клеточном ядре уменьшается, и развиваются структуры, называемые акросомой и жгутиком. Акросома, подобно органелле Гольджи в нормальных клетках, покрывает переднюю часть клеточного ядра и переносит ферменты, необходимые для проникновения в яйцеклетку. Зрелые сперматиды расположены близко к полости в центре семенных канальчиков, и их овальное ядро ​​окрашивается в темный цвет. После отделения от клеток Сертоли сперматиды проходят через прямые канальчики, сеть семенников и выносящие канальчики, чтобы достичь эпидидимиса.

Придаток яичка имеет длину 3-4 см, а общая длина канальцев внутри него достигает 4-5 метров. Сперматозоиды попадают в придаток яичка из головки и созревают по мере продвижения к хвосту, достигая способности проникнуть в яйцеклетку. Время прохождения через придаток яичка варьируется от 1 до 12 дней в зависимости от возраста и частоты половой активности. Придаток яичка также обеспечивает сперматозоиды такими веществами, как глицерофосфорилхолин, карнитин и сиаловая кислота, для питания и защиты во время прохождения. После выхода из придатка яичка путь сперматозоида продолжается в семявыносящем протоке, длина которого составляет 30-35 см. Функция семявыносящего протока заключается в хранении и транспортировке сперматозоидов; он также выделяет жидкости. Во время половой активности сперматозоиды перистальтически продвигаются вперед через дистальную часть семявыносящего протока в более широкую область. Здесь семявыносящий проток сливается с семенным пузырьком, половой железой, образуя семявыводящий канал, который затем открывается в выпячивание, называемое верумонтанумом, внутри предстательной уретры.

Во время эякуляции мышцы, окружающие семявыводящий проток, и бульбоуретральные мышцы, прилегающие к предстательной железе, сокращаются, и эякулят выталкивается с силой. Сокращение и закрытие шейки мочевого пузыря во время этого процесса необходимы для того, чтобы эякуляция произошла. Нормальный объем эякулята составляет от 1,5 до 5 мл, а уровень pH — 7,05-7,8. Семенные пузырьки обеспечивают 40-80% эякулята (также называемого спермой). Секреты семенных пузырьков в сперме включают фруктозу, простагландины и другие химические вещества, питающие сперматозоиды, а также бикарбонат, который нейтрализует кислую среду во влагалище. Концентрация фруктозы в эякуляте составляет 120-450 мг/дл. Низкие уровни указывают на обструкцию семявыводящего протока или врожденное отсутствие семенных пузырьков. Секреты предстательной железы составляют 10-30% объема эякулята. Они содержат ферменты и протеазы, которые растворяют сгустки в эякуляте в течение 20-25 минут. Предстательная железа также выделяет в эякулят цинк, фосфолипиды, фосфатазу и спермин. Доля объема эякулята, поступающая из яичек и эпидидимиса, включая сперматозоиды, составляет всего 5%. Вклад бульбоуретральных и периуретральных желез, не упомянутых выше, составляет от 2 до 5%, и их функции заключаются в смазывании уретры, буферизации отходов мочи и снижении кислотности. Их секреция важна для половой функции.

Для оплодотворения сперматозоид должен достичь шейки матки, проникнуть через слизистый слой, попасть в матку и фаллопиевы трубы, проникнуть в яйцеклетку (ооцит), растворить ее наружный слой, называемый зоной пеллюцида, с помощью ферментов, присутствующих в акросоме головки сперматозоида, и перенести генетический материал из ядра, расположенного в задней части акросомы, в ооцит. Этапы оплодотворения, прикрепление сперматозоида к ооциту (женской яйцеклетке) и перенос генетического материала сперматозоида в ооцит называются оплодотворением. Благодаря изменениям слизи (слизистого вещества) в шейке матки во время овуляционного цикла у женщин, проникновение сперматозоида значительно облегчается во время овуляции. После оплодотворения оплодотворенная яйцеклетка имплантируется в матку. Проблемы на любом из этих этапов приводят к бесплодию.

Причины и методы диагностики бесплодия

Серьезные заболевания, которые чаще встречаются у мужчин с бесплодием:У многих мужчин, основной жалобой которых является бесплодие, имеются серьезные сопутствующие проблемы со здоровьем, такие как аденомы гипофиза, гормонопродуцирующие опухоли, рак яичек, печеночная и почечная недостаточность, а также муковисцидоз. Необходимо выявлять наличие этих заболеваний при обследовании таких пациентов. Кроме того, у бесплодных мужчин повышена частота возникновения рака. В целом, за 7-летний период наблюдения рак развился у 2,2% мужчин с азооспермией и у 1,1% мужчин с бесплодием без азооспермии. Частота рака у мужчин с бесплодием без азооспермии была близка к показателям в общей популяции или немного выше. Наибольшая частота рака наблюдалась у мужчин с азооспермией. Развились следующие виды рака: рак предстательной железы, яичек, центральной нервной системы, кожи и желудка.

Пол:Женское бесплодие составляет 35% случаев бесплодия, а мужское — 30%. Проблемы у обоих партнеров наблюдаются в 20% случаев, а причина остается неизвестной в 15%. Даже если у одного из партнеров обнаружена четкая причина бесплодия, необходимо обследовать и другого. Кроме того, следует оценить сексуальную функцию обоих партнеров.

Возраст:Влияние возраста на репродуктивную функцию до конца не изучено. С возрастом у мужчин снижается уровень мужских гормонов (STEM), в то время как уровень эстрадиола (женского гормона) повышается. Исследования показывают, что плотность сперматозоидов снижается с возрастом. В то время как у молодых мужчин сперматиды обнаруживаются в 90% семенных канальцев, это число падает до 50% в возрасте от 50 до 70 лет и до 10% в возрасте 80 лет. Кроме того, примерно в 50 лет теряется 50% клеток Сертоли, а к 60 годам количество клеток Лейдига уменьшается на 50%. Несмотря на это, частота наступления беременности у мужчин старшего возраста аналогична таковой у молодых мужчин, но время до зачатия может быть больше.

1-Story-Resume-Inquiry

При обследовании мужчин с бесплодием необходимо собрать полный медицинский и урологический анамнез. Особое внимание следует уделить длительности бесплодия и предыдущему репродуктивному анамнезу. Следует задать вопросы о сексуальных привычках пары, их осведомленности об оптимальном времени для беременности, а также об использовании лекарственных препаратов и смазок, которые могут оказывать вредное воздействие на сперму. Пациентов-мужчин следует расспросить о перекруте яичка, анамнезе детского полового созревания, задержке развития, преждевременном половом созревании, инфекциях мочевыводящих путей, заболеваниях, передающихся половым путем, и операциях на шейке мочевого пузыря. Также необходимо собрать анамнез неврологических заболеваний, диабета и легочных инфекций. Потеря обоняния, выработка молока из груди, дефекты поля зрения и внезапная потеря полового влечения могут быть признаками опухоли гипофиза.

Подростковый возраст (ранний, нормальный или отсроченный):У мальчиков половое созревание, наступающее до 9 лет, считается преждевременным и может указывать на значительные гормональные нарушения. Преждевременное половое созревание может быть признаком гормонально активных опухолей яичек, надпочечников или гипофиза, или увеличения надпочечников. И наоборот, задержка полового созревания может указывать на недостаточную выработку мужских гормонов из-за гипоталамо-гипофизарной или тестикулярной недостаточности, или на невосприимчивость к мужским гормонам в органе-мишени.

Детские болезни или перенесенные операции:Одностороннее или двустороннее неопущение яичек ухудшает выработку спермы и качество спермы, независимо от времени операции. При гипоспадии сперма может не достигать шейки матки; воздействие диэтилстилбестрола (ранее применявшегося в качестве противозачаточного средства) внутриутробно может вызвать образование кист придатка яичка и неопущение яичек; ранее перенесенные операции на шейке мочевого пузыря могут привести к обратному попаданию эякулята в мочевой пузырь во время эякуляции; яичковые вены или семявыносящие протоки могли быть повреждены во время операций по поводу паховой грыжи, гидроцеле или варикоцеле; перекрут и травма яичка могут вызвать его уменьшение в размерах и образование антиспермальных антител. Все эти состояния должны быть тщательно обследованы.

История болезниУ мужчин плохое общее состояние здоровья также влияет на репродуктивное здоровье. К заболеваниям, влияющим на репродуктивную функцию, относятся:

• Сахарный диабет может вызывать вегетативную нейропатию, нейрогенную эректильную дисфункцию и ретроградную эякуляцию (сперма не выходит из уретры во время эякуляции, а возвращается в мочевой пузырь).
• Ожирение (чрезмерное увеличение веса) нарушает гормональный обмен, вызывая чрезмерное превращение мужского гормона эстрогена в эстроген в периферических тканях. Повышенный уровень эстрогена снижает интенсивность ритмичного выброса гормона ЛГ, что приводит к снижению плотности сперматозоидов.
• При серповидноклеточной анемии повреждение яичек может быть вызвано именно анемией. При талассемии (средиземноморской анемии) и серповидноклеточной анемии повторные переливания крови могут вызвать гемосидероз — состояние, характеризующееся задержкой железа в тканях, что может привести к бесплодию.
• Хроническая почечная недостаточность может вызывать гипогонадизм (недостаточную активность яичек у мужчин) и изменения во внешности, такие как женские черты (выпадение волос, увеличение груди и более высокий тембр голоса).
• Заболевания печени могут ухудшать вторичные мужские половые признаки и, при повышении уровня эстрогена, вызывать уменьшение размеров яичек и увеличение груди.
• Гемохроматоз может быть причиной гипогонадизма, приводящего к дефициту андрогенных гормонов и повышению уровня эстрогенов.
• Если паротит развивается после полового созревания и поражает яички, это может привести к уменьшению их размеров и бесплодию.
• Заболевания, передающиеся половым путем, и туберкулез могут вызывать обструкцию семявыносящего протока и придатка яичка.
• Микоплазмы — это инфекции, передающиеся половым путем, которые непосредственно связываются со сперматозоидами, снижая их подвижность.
• Оспа (сейчас уже не встречается), воспаление предстательной железы, яичек, семенных пузырьков или уретры могут вызывать обструктивную азооспермию.
• Острые или хронические заболевания
• Пациентов с бесплодием следует спрашивать, перенесли ли они лихорадочную инфекцию, поскольку внезапные лихорадочные состояния снижают секрецию ФСГ и ЛГ. Это, в свою очередь, ухудшает выработку спермы на 1-3 месяца.
• Анестезия, хирургическое вмешательство, голодание, инфаркт миокарда, печеночная кома, черепно-мозговая травма, инсульт, дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, сепсис и ожоги, вероятно, увеличивают высвобождение дофамина и опиоидных веществ, тем самым подавляя высвобождение гонадотропинов.
• Хронические заболевания напрямую подавляют выработку половых гормонов и сперматозоидов, что приводит к отказу органов.

Сексуальная история:Пары должны быть опрошены о времени, частоте и способе полового акта, а также об их осведомленности о цикле овуляции женщины. Исследования показали, что наиболее благоприятное время для беременности — это половой акт каждые 48 часов в середине периода овуляции. Смазки, такие как гель KY и слюна, токсичны для сперматозоидов. Хотя яичный белок, масло фундука, растительные масла и гели на основе нефти не считаются токсичными для сперматозоидов, их следует использовать в небольших количествах при необходимости.

Рак яичка:Рак яичка может вызывать бесплодие из-за воздействия опухоли на пораженный участок или в результате удаления яичка. У 60% пациентов с диагнозом рака яичка обнаруживается снижение количества сперматозоидов. Нарушения функции яичка также наблюдаются при герминогенных опухолях (клетках, производящих сперму). Даже после хирургического удаления пораженного участка нарушения выработки спермы в здоровом яичке часто сохраняются.

Лечение рака яичек:Высокодозная химиотерапия воздействует на половые клетки. Алкилирующие химиотерапевтические препараты, такие как циклофосфамид, мустин и хлорамбузил, вызывают серьезное повреждение семенных канальчиков и разрушают стволовые клетки сперматозоидов. Следует также помнить, что химиотерапия вызывает мутации в хромосомах; поэтому таким пациентам рекомендуется сохранение спермы до начала химиотерапии, или же попытки забеременеть следует отложить как минимум на один год после окончания лечения. Ретроперитонеальная лимфаденэктомия (РПЛЭ); РПЛЭ, применяемая у некоторых пациентов с опухолями яичек, вызывает нарушения эякуляции и/или ретроградную эякуляцию. Лучевая терапия воздействует на сперматогонии типа В и, возможно, на сперматоциты. Даже низкие дозы облучения, такие как 0,15 Гр, могут вызвать необратимое повреждение яичек, но полное восстановление возможно, если не все стволовые клетки разрушены. В то время как выработка спермы может восстановиться через 9-18 месяцев после лучевой терапии дозой ниже 1 Гр, этот период может продлиться до 4-6 лет при дозе 5 Гр. У двух третей пациентов отцовство может наступить даже при лучевой и химиотерапии, если функция эякуляции сохранена. При герминогенных опухолях яичка первой степени хирургически удаляется только пораженное яичко, чтобы минимизировать побочные эффекты лечения, а пациент находится под наблюдением и регулярно проверяется. На более поздних стадиях риск ретроградной эякуляции увеличивается из-за лимфаденэктомии (ретинопатия недоношенных). После хирургического удаления яичка начинается улучшение параметров спермы. Считается, что этот эффект обусловлен снижением тревожности у пациента и устранением вредного воздействия веществ, выделяемых опухолью, на выработку спермы. У пациентов с одним яичком, если в этом яичке есть опухоль, может быть проведена частичная операция с сохранением неповрежденной части, свободной от опухоли, что позволяет сохранить фертильность. Здоровая, неповрежденная от опухоли ткань, удаленная после операции, может быть отделена и заморожена для будущего использования в вспомогательных репродуктивных технологиях (ИКСИ, ЭКО).

Социальная история:Курение и употребление марихуаны снижают плотность, подвижность и морфологию сперматозоидов. Использование анаболических стероидов для наращивания мышечной массы вызывает гипогонадизм и связано со структурными и генетическими повреждениями сперматозоидов. Алкоголь вызывает внезапное и хроническое снижение выработки мужских гормонов. Эмоциональный стресс нарушает высвобождение ГнРГ и вызывает гипогонадизм. Воздействие высоких температур в саунах, турецких банях или во время работы вызывает временное снижение выработки спермы. Вопреки распространенному мнению, тесное нижнее белье не снижает фертильность. Хотя ношение тесного нижнего белья вызывает повышение температуры яичек на 0,8-1 градус Цельсия, параметры спермы не изменяются, и выработка спермы не нарушается.

Лекарства:К препаратам, нарушающим репродуктивную функцию (фертильность), относятся: спиронолактон, ципротерон, кетоконазол и циметидин, обладающие антиандрогенным действием. Тетрациклин снижает уровень мужских гормонов на 20%. Нитрофурантоин подавляет сперматогенез (производство сперматозоидов). Сульфасалазин временно снижает подвижность и плотность сперматозоидов. Колхицин, метадон, метотрексат, фенитоин, тиоридазин и блокаторы кальциевых каналов могут вызывать бесплодие.

История семьи:При наличии в семейном анамнезе дефектов срединной линии, неопущения яичек, гипогонадизма и атрофии яичек следует учитывать возможность врожденных заболеваний. У бесплодных мужчин необходимо обследовать наличие в семейном анамнезе муковисцидоза или гипогонадизма.

Заболевания дыхательных путей:При наличии бесплодия и рецидивирующих инфекций дыхательных путей следует рассмотреть синдром неподвижных ресничек или синдром Картафенера, характеризующийся неподвижностью сперматозоидов. Муковисцидоз является одной из причин врожденной обструктивной азооспермии, обусловленной отсутствием обоих семявыносящих протоков. Если имеется дефицит обеих частей рецессивного гена CFRD, унаследованного от матери и отца, клинически наблюдается муковисцидоз; если дефицит имеется только у одного из родителей, может возникнуть двустороннее врожденное отсутствие семявыносящих протоков, даже если муковисцидоз клинически не наблюдается. При синдроме Янга часто встречаются легочные инфекции из-за сгущения секрета, а также развивается обструкция в придатке яичка, приводящая к обструктивной азооспермии.

Воздействие факторов окружающей среды и профессиональных вредностей:Многие родентициды вызывают эстрогеноподобные эффекты. Дибромхлорпропан, часто используемый против паразитов в сельском хозяйстве, может вызывать необратимую азооспермию по неизвестным механизмам. Свинец подавляет связь между гипоталамусом и гипофизом. Сероуглерод, используемый в производстве вискозы, вызывает изменения в сперме (эякуляте), гипоталамусе и гипофизе. У рабочих сталелитейной и керамической промышленности наблюдается снижение созревания сперматоцитов из-за высоких температур.

Травма спинного мозга:Тяжелые травмы спинного мозга могут вызывать анэякуляцию (неспособность к эякуляции). У таких мужчин в лечении используются методы электроэякуляции или извлечения сперматозоидов. Качество спермы у таких пациентов также постепенно ухудшается; через год после травмы спинного мозга сперма у большинства пациентов состоит из неподвижных сперматозоидов из-за попадания воспалительных клеток в сперму. В то время как 26% ​​сперматозоидов в эякуляте пациентов с травмой спинного мозга оказываются жизнеспособными и только 14% подвижными, образцы спермы, взятые из семенных пузырьков с помощью иглы, показывают 74% жизнеспособности и 54% подвижности. Причиной этого является недостаточная стимуляция предстательной железы нервной системой у этих пациентов и чрезмерная стимуляция иммунной системы по неинфекционным причинам. У бесплодных пациентов с травмами спинного мозга также были обнаружены аномалии созревания ядра сперматозоида и целостности ДНК.

2. Физический осмотр

Тесты:Оцениваются длина и консистенция одного яичка и сравниваются с другим. Приводится приблизительный объем яичка; это значение должно быть больше 20 мл. Длина должна быть не менее 31 мм. Уменьшение размера яичка может быть признаком первичной недостаточности яичка, синдрома Клайнфельтера, гормональных нарушений, постпубертатного паротита, заболеваний печени и мышечной дистрофии. Отек, сопровождающийся болью, может быть признаком орхита (воспаления яичка), в то время как безболезненный отек может быть признаком опухоли яичка, туберкулеза яичка или терминальной стадии сифилиса.

Эпидемия:Наличие новообразований и кист в придатке яичка может указывать на закупорку семявыводящих протоков, тогда как боль может быть признаком инфекции в придатке яичка.

Семявыносящий проток:Обе стороны следует осмотреть вручную по всей длине, чтобы выявить любое отсутствие, частичный отек, истончение или другие изменения. Двустороннее врожденное отсутствие наблюдается в случаях дефицита одной или двух копий гена муковисцидоза, тогда как частичное отсутствие семявыносящего протока может наблюдаться в случаях мутаций в гене муковисцидоза. Оно может проявляться по всей длине в виде твердых узелков, обусловленных туберкулезом, а наличие ранее проведенной вазэктомии становится очевидным при осмотре.

Семенной канатик:Во время осмотра пациентов следует проверить на наличие варикоцеле — наиболее распространенной причины бесплодия, поддающейся хирургическому лечению. Варикоцеле оценивается с помощью маневров, повышающих внутрибрюшное давление в положении стоя. Варикоцеле, расположенное с правой стороны или остающееся стабильным без увеличения при повышении внутрибрюшного давления, может указывать на внутрибрюшные опухоли или сосудистые окклюзии.

Пенис:При осмотре полового члена отмечается наличие сужения уретрального отверстия, а также врожденных аномалий, называемых гипоспадией и эписпадией, поскольку эти состояния могут вызывать проблемы с проникновением сперматозоидов во влагалище. Также фиксируется любое искривление полового члена и наличие твердых бляшек. Гипоспадия, препятствующая сбору сперматозоидов в шейке матки, может быть причиной бесплодия.

Ректальное обследование:Проводится осмотр предстательной железы на предмет увеличения, уплотнения и наличия каких-либо новообразований. При закупорке семявыводящих протоков могут пальпироваться семенные пузырьки.

Форма тела:У пациентов с гормональным дисбалансом наблюдается состояние, известное как евнухоидная внешность, характеризующееся уменьшенным ростом волос, слабой мышечной структурой и длинным, худым телосложением, особенно в нижних конечностях, из-за замедленного закрытия эпифизарных пластинок. Ожирение, особенно заметное в области пупка, растяжки на коже живота и лунообразный вид лица указывают на синдром Кушинга, заболевание надпочечников. Увеличение груди, выработка молока, головные боли и дефекты поля зрения указывают на опухоли гипофиза. При осмотре шеи может быть выявлено увеличение щитовидной железы и пальпируемые шумы в шейных сосудах. Увеличение печени и увеличенные лимфатические узлы, если они присутствуют, также могут быть обнаружены при пальпации.

3. Причины бесплодия

а) Причины претестикулярного бесплодия:

К претестикулярным причинам бесплодия относятся врожденные заболевания гипоталамуса и гипофиза, а также состояния, вызывающие бесплодие вследствие заболеваний органов, нарушающих гипоталамо-гипофизарную ось. Заболевания гипоталамуса вызывают гипогонадотропный гипогонадизм. Если ГнРГ не секретируется, то и гормоны ЛГ и ФСГ не секретируются гипофизом. Такие пациенты реагируют на экзогенное введение ГнРГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), гормона, подобного ЛГ.

Идиопатический (неизвестной этиологии) гипогонадотропный гипогонадизм:При отсутствии других заболеваний, необъяснимый дефицит секреции ГнРГ или потеря обоняния, срединные дефекты, такие как расщелина губы и нёба, нарушения слуха, неопущение яичек и дальтонизм, могут быть частью синдрома Кальмана. Синдром Кальмана может быть семейным (Х-сцепленным и аутосомным) или встречаться у отдельных лиц. Он встречается примерно у 1 из 10 000–60 000 новорожденных. Считается, что он вызван неспособностью нервных клеток, секретирующих ГнРГ, мигрировать в правильное место в гипоталамусе. Из-за замедленного закрытия эпифизарных пластинок у пациентов обычно длинные руки и ноги, задержка полового созревания и маленькие яички. Хотя пациенты могут достичь нормального роста при гормональной терапии, выработка спермы не улучшается. Следует избегать наружного введения мужских гормонов для увеличения выработки спермы, поскольку это подавляет секрецию ГнРГ и снижает внутрияичковый уровень мужских гормонов. Приблизительно у 20% пациентов серия внезапных, частых доз ГнРГ и ХГЧ может восстановить нормальную выработку спермы. У большинства пациентов выработка спермы может быть достигнута при добавлении человеческого ФСГ к ХГЧ в процессе лечения. В случаях идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма с началом во взрослом возрасте может быть достигнут ответ на лечение цитратом кломифена.

Синдром Прадера-Вилля:Как правило, у пациентов наблюдаются ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, а также гипогонадотропный гипогонадизм, обусловленный дефицитом ГнРГ. Заболевание вызвано наследственными разрывами в областях 11-13 (обозначенных как 15q11-13) на длинном плече 15-й хромосомы.

Laurence-Moon-Biedl sendromu:У пациентов наблюдаются заболевания сетчатки и множественные поражения пальцев, а бесплодие возникает вследствие гипогонадотропного гипогонадизма.

Другие ситуации:Опухоли центральной нервной системы, височная эпилепсия и многочисленные лекарственные препараты, такие как антагонисты дофамина, могут нарушать гипоталамо-гипофизарную ось на уровне гипоталамуса. Как гипотиреоз (недостаточная активность), так и гиперметропия (избыточная активность) гипофиза вызывают бесплодие. Гипотиреоз (недостаточная активность) может быть врожденным или приобретенным. К состояниям, вызывающим приобретенную недостаточность гипофиза, относятся опухоли, обструкция гипофизарных сосудов, облучение и инфекции. Несекреторные опухоли гипофиза могут вызывать недостаточность гипофиза, сдавливая железу, в то время как секреторные опухоли гипофиза могут препятствовать нормальному функционированию гипофиза из-за нерегулярной секреции гонадотропинов или чрезмерной секреции пролактина.

Пролактинома:Аденомы гипофиза, секретирующие пролактин, являются наиболее распространенными опухолями гипофиза, выделяющими пролактин. Пролактин стимулирует развитие молочных желез и секрецию молока; поэтому у мальчиков с пролактиномами наблюдается увеличение молочных желез и секреция молока. Двусторонняя потеря периферического зрения должна указывать на увеличенную опухоль гипофиза, сдавливающую зрительный нерв. Уровень пролактина выше 150 мкг/л указывает на пролактиному, а уровень пролактина выше 300 мкг/л почти сразу подтверждает диагноз. Для определения размера опухоли следует провести компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию гипофиза.

У пациентов с небольшими аденомами для снижения уровня пролактина используются препараты, обладающие дофаминовым действием, такие как бромокриптин и каберголин. У некоторых пациентов повышается уровень мужских гормонов, а количество сперматозоидов нормализуется. Хирургическое лечение небольших опухолей успешно в 80-90% случаев, но рецидив аденом наблюдается у 17% пациентов. Хирургическое лечение крупных пролактином редко приводит к полному излечению; поэтому его следует рекомендовать пациентам со значительным дефицитом поля зрения и тем, кто не переносит лечение бромокриптином.

Изолированный дефицит ЛГ (фертильный энукоид):У этих пациентов уровень ФСГ в норме, а уровень ЛГ низкий; они имеют безжировую структуру (длинные, тонкие, безволосые и слабо развитая мускулатура); размер яичек нормальный, но объем эякулята низкий. Лечение заключается во внешнем введении ХГЧ.

Изолированный дефицит ФСГ:Это очень редкая причина бесплодия. У пациентов наблюдается олигоспермия (концентрация сперматозоидов менее 2 миллионов/мл) наряду с нормальным уровнем ЛГ и низким уровнем ФСГ. Лечение включает введение человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) или ФСГ.

Талассемия (средиземноморская анемия):Пациенты с талассемией часто нуждаются в переливании крови из-за нарушения выработки эритроцитов. Во время этих переливаний в организм попадает избыточное количество железа, которое накапливается в гипофизе и яичках, вызывая повреждение тканей и приводя к недостаточности гипофиза и яичек. Лечение включает применение гонадотропинов и железосвязывающей терапии.

Болезнь Кушинга:Подавляющее действие чрезмерной секреции кортизола надпочечниками снижает секрецию ГнРГ гипоталамусом.

Заболевания периферических органов:Нарушение работы гипоталамо-гипофизарной оси может быть вызвано гормонопродуцирующими опухолями периферических тканей, гипо- или гиперфункцией надпочечников, а также избыточным уровнем эстрогена. Причинами избыточной выработки кортизола являются гипертрофия надпочечников, аденомы (доброкачественные гормонопродуцирующие опухоли), рак или рак легких. Чрезмерное применение стероидов при язвенном колите, астме, артрите или после трансплантации органов также может привести к повышению уровня кортизола.

Дефицит коры надпочечников может развиваться вследствие инфекции, нарушений кровообращения или врожденного увеличения коры надпочечников. Врожденный дефицит нескольких ферментов, участвующих в выработке гормонов в надпочечниках, чаще всего фермента 21-гидроксилазы, также приводит к увеличению и дисфункции надпочечников. При отсутствии секреции кортизола надпочечниками и его подавляющего действия на гипофиз происходит избыточная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), секретируемого гипофизом для стимуляции выработки кортизола в надпочечниках. Эта избыточная секреция гормона надпочечниками подавляет секрецию ГнРГ гипоталамусом. У лиц с дефицитом 21-гидроксилазы наблюдается короткая шея, раннее половое созревание и маленькие яички. У этих пациентов повышен уровень 17-гидроксилазы в крови и экскреция 17-кетостероидов с мочой.

Опухоли клеток Сертоли и Лейдига, печеночная недостаточность и ожирение являются причинами чрезмерной секреции эстрогена. Высокий уровень эстрогена подавляет работу гипофиза, снижая секрецию ЛГ и ФСГ.

б) Причины, связанные с яичками:

К причинам, связанным с нарушениями функции яичек, относятся как хромосомные изменения, так и нехромосомные причины. Хромосомные причины, как правило, связаны с аномалиями половых хромосом.

Хромосомные аномалии:В то время как распространенность хромосомных аномалий в общей популяции составляет 0,6%, у бесплодных мужчин она достигает 6-13%. Этот показатель возрастает до 10-15% у мужчин с азооспермией или тяжелой олигоспермией. У мужчин с необструктивной азооспермией или тяжелой олигоспермией следует проводить кариотипирование (46XY) и генетические исследования для определения наличия микроделеций Y-хромосомы.

-Синдром Клайнфельтера:Синдром Клайнфельтера — наиболее распространенная хромосомная аномалия, вызывающая мужское бесплодие, встречающаяся у 1 из 500-1000 новорожденных мальчиков. У пациентов имеется дополнительная Х-хромосома, что приводит к кариотипу 47,XXY. Причиной обычно является нарушение разделения хромосом во время мейоза между матерью и ребенком. В настоящее время единственным известным фактором риска синдрома Клайнфельтера является возраст матери. Кариотипический анализ при синдроме Клайнфельтера показывает наличие 47,XXY хромосом, что указывает на дополнительную Х-хромосому вместо необходимых 46. Бесплодие при синдроме Клайнфельтера в основном обусловлено недостаточностью яичек, и у большинства пациентов наблюдается азооспермия. Гормональные тесты показывают повышенный уровень гонадотропинов, в то время как у 60% случаев отмечается низкий уровень тестостерона в крови. Интересно, что либидо (сексуальное влечение), эрекция и оргазм у большинства пациентов нормальные. Поэтому лечение мужскими гормонами малоэффективно. При применении наружных мужских гормонов может наблюдаться дальнейшее снижение выработки спермы. Физическое обследование выявляет увеличение груди (гинекомастия), маленькие яички, безжелтушную структуру тела и задержку полового созревания. Хотя у некоторых пациентов наблюдаются вторичные половые признаки, такие как гирсутизм, развитие мышц и огрубение голоса, в анамнезе отмечается позднее начало и позднее завершение полового созревания. У этих пациентов повышена частота рака молочной железы, лейкемии, диабета, заболеваний гипофиза и опухолей гипофиза. Биопсия показывает потерю трубчатой ​​структуры в семенных протоках. У некоторых мужчин с синдромом Клайнфельтера беременность может быть возможна с помощью вспомогательных репродуктивных технологий. У 20% мужчин с азооспермией и синдромом Клайнфельтера при биопсии в яичках могут быть обнаружены очаги выработки спермы. Хотя кариотип 47, XXY наблюдается в сперматогониях и первичных сперматоцитах, нормальная хромосомная структура наблюдается во вторичных сперматоцитах и ​​сперматидах. У таких пациенток генетическое тестирование может быть проведено на эмбрионах, созданных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, до их имплантации в матку матери.

-Мужчина XX (синдром обратного пола):У этих пациентов заболевание возникает вследствие кроссинговера гена SRY, определяющего пол, с Y-хромосомы на другую X-хромосому или на неполовую хромосому. Пациенты имеют низкий рост, маленькие, плотные яички и увеличение груди; длина полового члена нормальная. Присутствует азооспермия, и если яички не опустились в мошонку, высок риск развития рака яичек. Наблюдается рубцевание семенных канальчиков. Ген SRY, расположенный на коротком плече Y-хромосомы, определяет пол. Мутации в области гена SRY или его перенос на другие хромосомы являются причиной нарушений пола и бесплодия.

-XYY мужчина:Это заболевание встречается у 0,1-0,4% новорожденных мальчиков. Зачастую эти пациенты высокие и страдают от выраженной олигоспермии или азооспермии. Биопсия выявляет задержку в стадиях созревания сперматозоидов или отсутствие половых клеток. При наличии половых клеток кариотип может быть нормальным.

-Синдром Нунан (46, XY):Этот синдром поражает пациентов с кариотипом 46,XY, но вызывается мутациями всего в четырех генах. Мутации в генах PTPN11, SOS1, RADF1 и KRAS приводят к широкой шее, низкому росту, опущению ушей, опущению век, широкой грудной клетке, лимфедеме кистей и стоп, сердечно-сосудистым аномалиям и вальгусной деформации локтевого сустава (аномалии кистей). Функция клеток Лейдига нарушена, и большинство пациентов бесплодны из-за первичной недостаточности яичек.

-Смешанная гонадальная дисгенезия (смешанное нарушение развития гонад, 45, X/ 46, XY):У пациентов часто наблюдаются половые органы обоих полов: с одной стороны — яичко, а с противоположной — истонченная гонада в виде линии.

- Дисфункция андрогенных рецепторов:Рецепторы андрогенов (структуры или рецепторы, к которым связываются мужские гормоны и оказывают свое действие) необходимы для производства спермы; следовательно, дисфункция этих рецепторов приводит к бесплодию. При синдроме Рейфенштейна у мужчин наблюдается частичная невосприимчивость рецепторов андрогенов наряду с широким спектром аномалий наружных половых органов и бесплодием. Производство спермы нарушено, поскольку сперматопродуцирующие клетки недостаточно реагируют на мужские гормоны. Поскольку это не оказывает такого же давления на гипоталамо-гипофизарную ось, как нормальные яички, уровни гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и мужских гормонов повышены. Считается, что эти дисфункции рецепторов являются результатом дефицита в определенных областях некоторых хромосом.

-Синдром микроделеции Y-хромосомы:Считается, что длинное плечо Y-хромосомы, в частности область Yq11.23, тесно связано с репродуктивной способностью. Хотя известно, что крупные делеции в длинном плече Y-хромосомы вызывают азооспермию, недавно было обнаружено, что небольшие делеции различных типов также являются значительной причиной бесплодия. Эти делеции не могут быть обнаружены в генетических тестах, где проводится нормальный кариотипический анализ (кариотипический анализ оценивает только общее количество хромосом и наличие половых хромосом). Это связано с тем, что для обнаружения хромосомных делеций необходимы исследования с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) или Саузерн-блоттинга. На длинном плече Y-хромосомы были идентифицированы три области, называемые факторами азооспермии a, b и c (AZFa, AZFb, AZFc). Эти делеции могут быть выявлены у 3-19% пациентов с идиопатическим (необъяснимым) бесплодием и у 6-14% пациентов с олигоспермией, тогда как у пациентов с бесплодием, вызванным другими причинами, делеции обнаруживаются примерно в 7% случаев. Эти тесты следует проводить пациентам с азооспермией и тяжелой олигоспермией, планирующим пройти вспомогательные репродуктивные технологии.

- Двустороннее отсутствие яичек (исчезновение яичек):У мальчиков при рождении наблюдается нормальный кариотип 46, XY и отсутствие обоих яичек. Их мужской тип внешности указывает на присутствие мужских гормонов в утробе матери. Хотя причина неизвестна, возможные причины включают инфекцию, сосудистые заболевания или двусторонний перекрут яичек (состояние, при котором яички несколько раз перекручиваются вокруг себя, нарушая кровоток и вызывая их уменьшение в размерах). Кариотипический анализ показывает наличие нормального гена SRY (область, определяющая пол на 8-й хромосоме). Хотя внешнее введение мужских гормонов может привести к нормальному развитию мужского пола, бесплодие при этом не исчезает.

- Синдром Дауна:У этих пациентов наблюдается умеренная тестикулярная недостаточность, а также снижение количества герминативных клеток (клеток-предшественников сперматозоидов). Уровни ЛГ и ФСГ, как правило, повышены.

-Миотоническая дистрофия:Это состояние, характеризующееся замедленным расслаблением мышц после сокращения, вызвано дефицитом гена дистрофина, который является аутосомно-доминантным (не сцепленным с полом). Из-за повреждения семенных канальцев у 75% пациентов наблюдается атрофия яичек и первичная недостаточность. При биопсии выявляется рубцевание семенных канальцев. В настоящее время эффективного лечения не существует.

Негенетические причины бесплодия яичек:Негенетические причины тестикулярной недостаточности могут быть идиопатическими или вызванными факторами, повреждающими яичко, такими как лекарственные препараты, радиация, орхит (воспаление яичек), травма или перекрут.

- Варикоцеле:Варикоцеле вызывается расширением сосудистых структур, называемых пампиниформными сплетениями, в мошонке. Встречается у 15% мужчин. Это наиболее поддающаяся лечению причина бесплодия (30-35%). Это наиболее частая причина приобретенного бесплодия (75-85%). Обычно наблюдается с левой стороны; если наблюдается только с правой стороны, следует рассмотреть внутрибрюшные образования. Обычно не вызывает симптомов; у большинства мужчин на момент постановки диагноза атрофия яичек и бесплодие отсутствуют. Однако считается, что нарушается выработка спермы и гормонов из-за повышения внутрияичковой температуры, накопления токсических веществ в яичках и/или снижения уровня кислорода в половых клетках, и это постепенно усиливается с течением времени. Кроме того, поскольку было продемонстрировано влияние инсулиноподобного фактора роста (ИФР) на качество спермы, изучается его роль в варикоцеле. В одном исследовании было отмечено, что после операции по удалению варикоцеле повышается уровень ИФР, достигая уровня, характерного для здоровых фертильных мужчин; поэтому считается, что ИФР играет роль в бесплодии, связанном с варикоцеле. При варикоцеле повышенная частота незрелых сперматозоидов, апоптоз и гибель сперматозоидов указывают на серьезные нарушения мейоза, и эти нарушения, как правило, исчезают после операции. После варикоцелэктомии, независимо от тяжести бесплодия, параметры спермы улучшаются у 40-70% пациентов, а беременность наступает у 40% пациентов без необходимости дальнейшего лечения. У мужчин в начале полового созревания операция рекомендуется при обнаружении варикоцеле. Однако нет единого мнения о том, следует ли проводить эту операцию только при уменьшении размеров яичек или в качестве рутинной процедуры. У пациентов с азооспермией сперматозоиды обнаруживаются в сперме у 33% после варикоцелэктомии, но азооспермия рецидивирует в течение нескольких месяцев; Поэтому у таких пациентов следует проводить криоконсервацию спермы при обнаружении сперматозоидов в сперме. Для получения дополнительной информации перейдите по ссылке: https://www.hakkiperk.com/tr/hizmet/detay/163/varikosel

-Неопустившееся/эктопическое яичко:Неопустившиеся яички, встречающиеся у 3% доношенных мальчиков, к концу первого года жизни уменьшаются до 1%. Неопустившиеся яички могут быть самостоятельным явлением или симптомом другого синдрома, например, синдрома «сливового живота». Даже если яичко опускается хирургическим путем, частота бесплодия у таких пациентов выше нормы, поскольку существует вероятность наследственного дефекта самого яичка. Чем выше расположено яичко и чем дольше оно остается вне мошонки, тем выше риск бесплодия. Биопсия показывает уменьшение количества клеток Лейдига в яичке, а также снижение выработки спермы. Даже если неопустившиеся яички односторонние, врожденный дефект может присутствовать в обоих яичках; поэтому количество сперматозоидов у таких пациентов, как правило, ниже ожидаемого. Для получения дополнительной информации нажмите здесь: https://www.hakkiperk.com/tr/hizmet/detay/198/%C4%B0nmemi%C5%9F-Testis

-Травма:Это наиболее распространенная приобретенная причина бесплодия. Она также может быть физической, например, вследствие травмы, термического повреждения или отделения от тела.

-Синдром только клеток Сертоли (или отсутствие зародышевых клеток):При отсутствии герминативных (предшественников сперматозоидов) клеток уровни ЛГ и тестостерона нормальные, тогда как уровни ФСГ повышены. Точная причина неизвестна, но считается, что она многофакторная. У пациентов наблюдаются небольшие или нормальные размеры яичек и азооспермия. Вторичные половые признаки (структура мышц, рост волос, борода и изменение голоса) нормальные. Биопсия яичек показывает, что семенные канальцы выстланы только клетками Сертоли; герминативные клетки не обнаруживаются.

-Химиотерапия:Химиотерапия токсична для активно делящихся клеток. Это связано с тем, что химиотерапевтические препараты воздействуют на быстро делящиеся клетки, поскольку раковые клетки делятся быстро. Зародышевые клетки яичек также являются быстро делящимися клетками и, следовательно, подвержены воздействию химиотерапевтических препаратов. Наиболее часто бесплодие вызывают химиотерапевтические препараты из группы алкилирующих агентов, такие как циклофосфамид. Например, при лимфоме Ходжкина вероятность бесплодия при химиотерапии составляет от 80 до 100%.

-Лучевая терапия:Клетки Лейдига делятся реже, чем половые клетки и клетки Сертоли, поэтому они не подвергаются значительному воздействию лучевой терапии. Однако клетки Сертоли и половые клетки очень чувствительны к радиации. Если клетки-предшественники выживают после лучевой терапии, выработка спермы может начаться через несколько лет. Однако из-за возможности возникновения хромосомных аномалий в результате лучевой терапии пациентам следует рекомендовать избегать беременности в течение двух лет. Даже если яички защищены свинцовыми пластинами во время лучевой терапии, после лечения может возникнуть бесплодие из-за свободных кислородных радикалов.

- Орхит (инфекция яичек):Одной из наиболее распространенных причин приобретенной тестикулярной недостаточности является вирусный орхит у взрослых, например, вызванный паротитом, эховирусом или арбовирусом группы В. Орхит, вызванный паротитом, развивается у 25% взрослых, заболевших этим заболеванием, при этом у одной трети наблюдается двустороннее поражение, а у двух третей — одностороннее. При паротите орхит может начаться через несколько дней после инфицирования околоушной железы, или же инфекция может начаться в яичке раньше, чем в околоушной железе. Вирус может напрямую повреждать семенные канальцы или вызывать чрезмерный отек, приводящий к сдавливанию ткани яичка окружающей жесткой и неэластичной тканью, а возникающее в результате нарушение кровообращения может повредить яичко. После периода выздоровления яичко может вернуться к нормальному состоянию или уменьшиться в размерах. Степень уменьшения не зависит от тяжести инфекции и наблюдается в течение 1-6 месяцев. В то время как фертильность сохраняется у 75% пациентов с односторонним орхитом, вызванным паротитом, при двустороннем орхите этот показатель снижается до 33%.

- Заболевания, связанные с бета-дефенсином человека:Бета-дефензин, белок, секретируемый эпидидимисом, играет решающую роль в созревании сперматозоидов, и его дефицит снижает способность сперматозоидов проникать через стенку яйцеклетки. Специфический подтип, человеческий бета-дефензин 1 (HBD1), обнаруживается во всех эпителиальных клетках организма и обладает профилактическими функциями против вирусов, бактерий и грибков. HBD1 присутствует в семенной жидкости и сперме, особенно в сперматозоидах, в частности, в нижней части головки и средней части. Выработка HBD1 снижена у пациентов со сниженной подвижностью сперматозоидов и у тех, у кого в сперме много лейкоцитов. Одно исследование показало, что у пациентов с низкой подвижностью сперматозоидов и большим количеством лейкоцитов в сперме, получавших рекомбинантный HBD1 наружно, после лечения повышалась антибактериальная активность, улучшалось качество спермы, и подчеркивалась важность человеческого бета-дефензина в лечении бесплодия.

-Другие причины:К другим причинам тестикулярной недостаточности относятся поражение яичек при гранулематозных заболеваниях, таких как проказа и саркоидоз. Серповидноклеточная анемия вызывает серповидную деформацию и нарушения кровообращения в яичках. Чрезмерное употребление алкоголя, сигарет, кофеина и марихуаны также может привести к тестикулярной недостаточности. Несмотря на все эти факторы, причина остается неустановленной у 25% бесплодных мужчин.

c) Посттестикулярные причины:

К посттестикулярным причинам бесплодия относятся нарушения транспорта сперматозоидов через фаллопиевы трубы, которые могут быть врожденными или приобретенными. Закупорка путей транспорта сперматозоидов встречается у 7% бесплодных пациентов и относится к числу поддающихся лечению причин бесплодия. Другие посттестикулярные причины бесплодия включают неспособность сперматозоидов проходить через цервикальную слизь или структурные аномалии.

Врожденная обструкция маточных труб:Было показано, что воздействие диэтилстилбестрола на мать во время беременности вызывает обструкцию путей передачи сперматозоидов у детей. Задержка регионального развития семявыносящего протока определяется как наличие как минимум двух недоразвитых участков вдоль семявыносящего протока.

Муковисцидоз:Это наиболее распространенное генетическое заболевание среди представителей белой расы. Почти у всех пациентов с муковисцидозом наблюдается двустороннее врожденное отсутствие семявыносящих протоков. У этих пациентов также часто встречаются другие врожденные аномалии мочевыделительной системы. После генетического скрининга такие пациенты являются кандидатами на вспомогательные репродуктивные технологии.

Приобретенная обструкция в маточных трубах:Протоки, необходимые для транспортировки сперматозоидов, могут закупориваться из-за таких инфекций, как хламидиоз, гонорея, туберкулез и оспа. Синдром Янга — это заболевание, при котором закупорка происходит из-за чрезмерной вязкости секрета в придатке яичка. Травмы, предыдущие методы извлечения сперматозоидов и хирургические вмешательства в паховой области могут привести к закупорке семявыводящих протоков. Семявыводящие протоки могут быть закупорены мелкими камнями, или же семявыводящие протоки могут быть закупорены давлением кист предстательной железы. Вазэктомия, гидроцелэктомия (5-6%) и сперматоцелэктомия (до 17%) могут вызывать повреждение и закупорку придатка яичка.

Антиспермальные антитела:Антиспермальные антитела связываются со сперматозоидами, нарушая их подвижность и вызывая их слипание. В результате сперматозоиды, неспособные пройти через женский репродуктивный тракт, не могут достичь яйцеклетки.

Нарушения, связанные с хлыстом:Синдром неподвижных ресничек, состояние, характеризующееся неподвижностью жгутика, отвечающего за подвижность сперматозоидов, может возникать как самостоятельно, так и в сочетании с синдромом Картагенера, который включает в себя изменение положения органов. В клетках дыхательной системы реснички и жгутики сперматозоидов, которые должны быть активными, остаются неподвижными, что приводит к бесплодию, синуситу, бронхоэктазии и инфекциям дыхательной системы.

Обструкция семявыводящих протоков:Частичная или полная обструкция семявыводящих протоков является причиной 1-5% случаев мужского бесплодия. При осмотре у пациентов пальпируются двусторонние семявыводящие протоки, но объем эякулята невелик, и они могут жаловаться на болезненную эякуляцию. Причинами могут быть кисты в срединной линии или вблизи предстательной железы, кальцификация или камни в устье семявыводящего протока, инфекции и хирургические вмешательства. Трансректальное ультразвуковое исследование может выявить увеличенные семенные пузырьки, хотя и не во всех случаях. Для диагностики необходимо микроскопическое исследование жидкости, полученной из семенного пузырька под контролем ТРУЗИ, для обнаружения сперматозоидов или рентгенография. ТРУЗИ у бесплодного пациента с азооспермией показывает центральную кисту в предстательной железе и увеличенные семенные пузырьки.

Нарушения эякуляции:Отсутствие эякуляции (анэякуляция) или ретроградная эякуляция (обратный поток эякулята в мочевой пузырь) обусловлены такими факторами, как открытая шейка мочевого пузыря (например, после перенесенной операции на предстательной железе) и неспособность шейки мочевого пузыря закрыться во время эякуляции. К причинам относятся: диабетическая нейропатия, операции на шейке мочевого пузыря, операции на забрюшинных лимфатических узлах, трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР-П), операции на толстой и прямой кишке, рассеянный склероз, травмы спинного мозга и препараты-антагонисты альфа-рецепторов, вызывающие расширение шейки мочевого пузыря. Отсутствие эякуляции или ретроградную эякуляцию следует рассматривать в следующих ситуациях: наличие в анамнезе приема лекарственных препаратов или перенесенных ранее хирургических вмешательств, малый объем эякулята и наличие 10-15 сперматозоидов в поле зрения микроскопа в образце мочи, взятом после эякуляции при большом увеличении.

4. Лабораторные анализы при мужском бесплодии

а) Анализ спермы (спермограмма):

Анализ спермы — незаменимый тест при оценке мужского бесплодия. Воздержание от половой активности в течение 2-3 дней перед анализом улучшает качество образца. Каждый день воздержания увеличивает объем спермы на 0,4 мл, а 7-дневный период воздержания может привести к увеличению концентрации сперматозоидов на 10-15 миллионов сперматозоидов/мл. Образец спермы следует анализировать в течение часа, и необходимо проводить 2-3 анализа как минимум каждые 2-3 дня. Необходимо проанализировать множество параметров, включая объем спермы, плотность сперматозоидов, их качество, подвижность и процент сперматозоидов, выглядящих нормально. Сам по себе тест не указывает на фертильность. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила нижний и верхний пределы нормы результатов анализа спермы в 2010 году. Нижний предел нормы соответствует 5-му процентилю, но это не является пороговым значением для определения фертильности/бесплодия.

Объем:Нормальный объем эякулята составляет от 1,5 до 5 мл. По данным ВОЗ, нижняя граница нормы — 1,5 мл. Объем спермы уменьшается у пациентов с ретроградной эякуляцией, врожденным отсутствием семявыносящих протоков или семенных пузырьков, обструкцией проводящих протоков спермы, гипогонадизмом или неврологическими заболеваниями с нарушенной симпатической реакцией. Избыточный объем часто обусловлен смешиванием мочи с образцом спермы.

Качество спермы:Первоначально свернувшаяся сперма разжижается в течение 5-25 минут благодаря ферментам, выделяемым предстательной железой и добавляемым к сперме. В этот процесс можно капать сперму. Если первоначальная сперма свернулась, это может указывать на закупорку семявыводящих протоков или врожденное отсутствие семенных пузырьков. Неразжижающаяся сперма может быть следствием полового акта перед анализом.

Плотность сперматозоидов:Нормальная плотность (концентрация) сперматозоидов должна быть более 20 миллионов на мл. Нижний предел плотности сперматозоидов (5-й процентиль), установленный ВОЗ в 2010 году, составляет 15 миллионов на мл при общем количестве сперматозоидов более 50-60 миллионов. Плотность сперматозоидов менее 20 миллионов на мл называется олигоспермией, а плотность менее 5 миллионов на мл — тяжелой олигоспермией. Азооспермия — это полное отсутствие сперматозоидов в сперме. Для подтверждения диагноза азооспермии всю сперму следует центрифугировать и исследовать под световым микроскопом на наличие сперматозоидов. Пациентам с азооспермией следует провести анализ мочи после эякуляции для оценки наличия сперматозоидов в моче.

Подвижность сперматозоидов:Это микроскопическая оценка процента сперматозоидов, обладающих подвижностью, подобной хлысту. Нормальная подвижность определяется как 60% сперматозоидов, движущихся нормально. Согласно ВОЗ, нижний предел, 5-й процентиль, составляет 40%. 0-я степень – неподвижность, 1-я степень – вялая подвижность, 2-я степень – медленная и нелинейная подвижность, 3-я степень – прямая подвижность, а 4-я степень – быстрая линейная подвижность. Пациентам с плохой подвижностью сперматозоидов следует рекомендовать рассмотреть возможность пиоспермии (высокое количество лейкоцитов в сперме), антиспермальных антител, варикоцеле, структурных аномалий сперматозоидов или частичной закупорки семявыводящих протоков.

Морфология сперматозоидов:Головку, акросому, среднюю часть и хвост следует окрасить по Папаниколау, а затем исследовать под контрастным микроскопом. Для оценки морфологии необходимо исследовать не менее 200 сперматозоидов. Головка нормального сперматозоида имеет слегка овальную форму, длину 3-5 микрометров и ширину 2-3 микрометра. Более 60% сперматозоидов должны быть нормальными, а процент незрелых сперматозоидов не должен превышать 2-3%. Незрелые сперматозоиды имеют капельки внутри, ближе к средней части. Процент сперматозоидов нормальной формы менее 30% называется тератоспермией; нижний предел (5-й процентиль), установленный ВОЗ в 2010 году, составляет 4%. Аномальные головки сперматозоидов могут быть коническими, маленькими, большими, неправильной формы или веретенообразными; акросома должна составлять 40-70% головки, и не должно быть аномалий в средней части и хвосте. У пациентов с высоким процентом незрелых сперматозоидов следует провести обследование на предмет чрезмерного нагрева, облучения или инфекции.

В 1986 году Крюгер определил строгие критерии для стандартизации оценки морфологии сперматозоидов в лабораториях. Используя эти критерии, он обнаружил, что пороговое значение морфологии в 14% обеспечивает наилучший показатель успеха при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Показатель успеха ЭКО снижается у пациентов с нормальным процентом морфологии ниже 14%.

Инфекция:В случаях инфекции и воспаления в сперме обнаруживаются белые кровяные клетки, называемые лейкоцитами. Поскольку как зародышевые клетки, так и белые кровяные клетки при микроскопическом исследовании имеют округлую форму, если в каждом поле зрения микроскопа с большим увеличением обнаруживается 5-10 круглых клеток, следует провести иммуногистохимическое окрашивание для дифференциации этих двух типов.

b) Другие экзамены:

При подозрении на тестикулярную недостаточность или обструкцию семявыводящих протоков можно провести анализ уровней цинка, лимонной кислоты, кислой фосфатазы и альфа-глюкозидазы в сперме.

Тесты на антиспермальные антитела:Из-за гематотестикулярного барьера антигенные структуры на сперматозоидах не обнаруживаются организмом. Если гематотестикулярный барьер нарушен вследствие инфекции, вазэктомии, перекрута яичка, неопущения яичка или травмы, могут образоваться антиспермальные антитела. Сперматозоиды, покрытые антителами, не могут пройти через цервикальную слизь и не могут связаться с мембраной яйцеклетки. Если анализ спермы показывает слипание сперматозоидов, агломерацию или необъяснимую неподвижность, следует заподозрить наличие антиспермальных антител. Хотя антиспермальные антитела обнаруживаются у 60% пациентов после вазэктомии, их клиническое значение еще не до конца изучено. Антиспермальные антитела обнаруживаются у 35% пациентов с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Наличие антиспермальных антител в крови или сперме не столь значимо, как их наличие на самих сперматозоидах. Хотя для обнаружения антиспермальных антител можно использовать радиоиммуноанализ и ИФА, наиболее специфическим методом является иммунобиодный тест. Положительным результатом теста считается уровень связывания более 15-20%. Слипание сперматозоидов, вызванное антиспермальными антителами, может быть классифицировано как: а) слипание головкой к головке, б) слипание хвостом к хвосту или в) слипание хвостом к головке.

Гормональные анализы:Гормональные причины являются основной причиной бесплодия, встречающейся менее чем в 37% случаев. Первоначально исследуются следующие гормоны: ФСГ, ЛГ, тестостерон и пролактин.

Методы визуализации:

-Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ):ТРУЗИ следует проводить при подозрении на полную или частичную обструкцию семявыводящего протока, а также для оценки наличия врожденных семенных пузырьков. Если ширина семенного пузырька превышает 15 мм, следует рассмотреть вопрос о его расширении.

- Ультразвуковое исследование мошонки (УЗИ):Ультразвуковое исследование используется для анатомической оценки яичек, эпидидимиса и семенного канатика. Оно предоставляет важную информацию для оценки объема яичек и выявления варикоцеле. Аномалии выявляются при ультразвуковом исследовании у 38% бесплодных мужчин (30% из которых имеют варикоцеле, а 0,5% — рак яичка). Частота рака яичка у бесплодных мужчин составляет 1 случай на 200, тогда как в общей популяции — 1 случай на 20 000. Поэтому некоторые рекомендуют ультразвуковое исследование яичек всем бесплодным мужчинам. Варикоцеле определяется с помощью цветного допплеровского ультразвукового исследования. Внутрибрюшное давление повышается при пробе Вальсальвы, а диаметр семенных вен более 3 мм классифицируется как варикоцеле. Существуют разные мнения относительно того, следует ли лечить варикоцеле, которое выявляется только с помощью допплеровского ультразвукового исследования и классифицируется как субклиническое, то есть не может быть обнаружено при физическом осмотре.

-Вазография:Этот метод используется для определения проходимости семявыводящих протоков. Он применяется для определения степени обструкции у пациентов с азооспермией, у которых в биопсии яичка обнаружено достаточное количество зрелых сперматидов. Другие ситуации, когда он может быть рекомендован, включают тяжелую олигооспермию, несмотря на нормальные результаты биопсии яичка, наличие антиспермальных антител и снижение консистенции спермы. Он может быть выполнен во время биопсии яичка (после подтверждения нормальных результатов биопсии) или через кожный разрез. После получения рентгеновского снимка целостность семявыводящих протоков обеспечивается с помощью вазовазостомии или вазоэпидидимостомии.

Другие тесты

-Посткоитальный тест:Этот тест рекомендуется в случаях повышенной вязкости спермы, хорошей плотности сперматозоидов при увеличении или уменьшении объема спермы, а также при необъяснимом бесплодии. Он включает поиск сперматозоидов в цервикальной слизи после полового акта в середине овуляционного цикла женщины. Как правило, в каждом микроскопическом поле зрения обнаруживается 10²⁰ сперматозоидов. Аномальные результаты посткоитального теста наблюдаются при наличии антиспермальных антител, структурных аномалий сперматозоидов, гормональных нарушений, инфекций половых органов у мужчин или женщин, плохого качества спермы, плохого качества цервикальной слизи или мужской сексуальной дисфункции. Аномальные результаты наблюдаются у 10% бесплодных пар. Если тест нормальный, предполагается, что сперматозоиды функционируют и прикрепляются к яйцеклетке нормально.

- Тесты на функцию сперматозоидов:При подозрении на первичные нарушения сперматогенеза или при невозможности установить причину бесплодия с помощью других тестов, функциональные тесты могут выявить значительные аномалии сперматозоидов. Эти тесты измеряют капацитацию сперматозоидов (функциональное созревание сперматозоидов, описывающее события, происходящие в сперматозоидах при контакте с женскими выделениями во время движения в женском половом тракте), их способность связываться с яйцеклеткой или их способность проникать через мембрану яйцеклетки. Оценка капацитации оценивает созревание сперматозоидов. Подвижность сперматозоидов увеличивается после капацитации. Сперматозоиды без капацитации считаются имеющими более низкий процент успеха при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции (ИКСИ). В тесте на акросомную реакцию оценивается гиалуронидаза и другие ферменты, содержащиеся в акросоме, которая составляет передние 2/3 головки сперматозоида, а также их способность лизировать область zona pellucida мембраны яйцеклетки. После связывания сперматозоида с яйцеклеткой он стимулирует акросому к высвобождению своего содержимого; эта реакция происходит спонтанно. Под микроскопом сперматозоиды проходят капацитацию в среде, в которую добавлены вещества, стимулирующие акросому; этот процесс занимает 3 часа. Акросомная реакция при стимуляции происходит у 15-40% сперматозоидов, и этот показатель ниже у бесплодных мужчин. Результаты анализов определяют успех ЭКО; при наличии отклонений в результатах анализов пациентам следует предложить ИКСИ вместо ЭКО.

- Оценка проникновения сперматозоидов:Это тест, разработанный в 1976 году, который измеряет капацитацию сперматозоидов, акросомную реакцию и способность связываться с мембраной яйцеклетки самки. Перекрестное оплодотворение часто затруднено из-за зоны пеллюциды. Поэтому после удаления зоны пеллюциды из яйцеклетки хомяка в среду добавляют сперматозоиды человека и измеряют количество сперматозоидов, способных проникнуть в яйцеклетку. Проникновение более 5 сперматозоидов в каждую яйцеклетку считается нормой. Пациентам с плохими результатами оценки проникновения сперматозоидов рекомендуется прямая ИКСИ.

-Низкоосмотический флотационный тест:Этот тест определяет, живы или мертвы неподвижные сперматозоиды. Нормальные сперматозоиды способны адаптироваться к условиям низкого осмотического давления, тогда как мертвые сперматозоиды — нет. Сперматозоиды добавляют в разбавленную жидкость и исследуют под микроскопом. Живые сперматозоиды набухают в этой среде, и изгиб хвоста увеличивается. Этот тест используется для различения живых сперматозоидов, даже если они неподвижны, во время ИКСИ (интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов).

Ингибин B:Ингибин B вырабатывается сперматозоидами для акросомы. Повышенный уровень ингибина B или неспособность вывести акросомальные ферменты могут привести к саморазрушению сперматозоидов. Повышенный уровень ингибина B указывает на закупорку семявыводящих протоков или аномалии в семенных канальцах.

-Краски Vibrancy:Красители, такие как эозин Y и трипановый синий, которые можно наносить на живые клетки, могут использоваться для оценки жизнеспособности сперматозоидов и целостности их мембраны. Живые сперматозоиды могут самостоятельно очиститься от нанесенных красителей, тогда как мертвые сперматозоиды — нет. Эти тесты редко используются для различения живых сперматозоидов в случаях, когда количество сперматозоидов очень низкое и отсутствуют подвижные сперматозоиды. Поскольку в результате процедуры все сперматозоиды погибают, клиническое применение этих тестов не рекомендуется.

5. Процедуры, применяемые при лечении бесплодия.

Биопсия яичка:Биопсия яичка проводится у мужчин с азооспермией, имеющих нормальные размеры яичек и результаты гормональных анализов, для определения наличия закупорки семявыводящих протоков, в случаях необъяснимого бесплодия и для получения сперматозоидов. Другие, менее однозначные причины ее применения включают подозрение на частичную закупорку при тяжелой олигоспермии, оценку ответа на терапию гонадотропинами у пациентов с тестикулярной недостаточностью, а также получение сперматозоидов у пациентов с азооспермией, проходящих ЭКО или ИКСИ.

Процедура может быть выполнена открытым или трансдермальным способом под общей, спинальной или местной анестезией. Открытая операция обеспечивает более точные результаты и требует многоцентрового анализа для определения наличия или отсутствия сперматозоидов. Если обнаруженные сперматозоиды могут быть исследованы в стерильных условиях, их можно заморозить и сохранить. Особенно при синдроме Сертоли рекомендуется микроскопическая биопсия для получения образца ткани, содержащей здоровые семенные канальцы. Важными побочными эффектами являются боль, кровотечение и случайная биопсия придатка яичка, приводящая к ошибочным результатам и вторичной обструкции. Поскольку разница между двумя яичками может достигать 40%, рекомендуется двусторонняя биопсия. Если в образцах ткани обнаружены сперматозоиды, их следует заморозить и сохранить для дальнейшего использования во время ЭКО.

Результаты биопсии:Биопсия у пациентов с претестикулярным бесплодием показывает уменьшение размеров клеток из-за отсутствия стимуляции гонадотропинами. Препубертальный гипогонадизм вызывает образование мелких, незрелых семенных канальчиков. При постпубертальном гипогонадизме герминальных клеток мало или они отсутствуют, наблюдаются значительные аномалии и утолщение стенки канальчиков. При первичной тестикулярной недостаточности при биопсии выявляются различные аномалии; семенные канальчики имеют нормальный размер, количество клеток Лейдига и Сертоли нормальное, и наблюдается задержка созревания, характеризующаяся нормальной стенкой канальчика. Созревание герминальных клеток может остановиться на любом уровне. У пациентов со сниженной продукцией спермы герминальный слой, образованный герминальными клетками, истончен, а количество герминальных клеток уменьшено. При синдроме только клеток Сертоли, когда герминальные клетки полностью отсутствуют, в семенных канальчиках герминальные клетки не обнаруживаются; присутствуют только клетки Сертоли.

При синдроме КлайнфельтераПри неопустившихся яичках наблюдается уменьшение количества сперматогоний и герминативных клеток, уменьшение размеров клеток Сертоли, увеличение количества клеток Лейдига и деформации семенных канальчиков. При биопсии неопустившихся яичек обнаруживаются мелкие семенные канальчики и сперматогонии различного размера. В случаях посттестикулярного бесплодия наблюдается увеличение диаметра канальчиков и уменьшение количества клеток Сертоли и сперматидов.

УХОД

1. При эндокринных расстройствах:Некоторым пациентам с гипогонадотропным гипогонадизмом назначают ГнРГ или дефицитные гонадотропины. У пациентов с нормальной функцией гипофиза ГнРГ следует вводить резко с равными интервалами. При наличии дисфункции как гипоталамуса, так и гипофиза следует назначать гонадотропины (ФСГ, ЛГ).

аналог ЛГХорионический гонадотропин человека (ХГЧ), сходный с ЛГ, может использоваться как отдельно, так и в комбинации с менопаузальным гонадотропином человека (МГЧ) для стимуляции клеток Лейдига. ХГЧ биологически схож с ЛГ, имеет более длительный период полураспада и дешевле ЛГ. МГЧ содержит ФСГ и ЛГ в очищенной форме. Если ХГЧ используется вместе с МГЧ или ФСГ, ХГЧ следует применять сначала для повышения уровня мужских гормонов, необходимых для сперматогенеза. ФСГ сам по себе не оказывает влияния на выработку спермы, хотя в последнее время появились противоположные мнения.

Регуляторы эстрогенаТакже его можно использовать. Ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, предотвращают превращение мужского гормона в эстроген, тем самым повышая уровень мужского гормона в крови. Это улучшает параметры спермы, особенно у пациентов с нарушенным соотношением мужского гормона и эстрогена.

Цитрат кломифенаЭто слабый антагонист эстрогенных рецепторов, который действует, предотвращая подавляющее отрицательное обратное воздействие эстрогенов на переднюю долю гипофиза, вызывая повышение уровня ЛГ и ФСГ. Это увеличивает выработку мужских гормонов и усиливает производство спермы. Цитрат кломифена улучшает параметры спермы у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом. Тамоксифен — еще один блокатор эстрогенных рецепторов; его применение в сочетании с кломифеном увеличивает плотность спермы, подвижность и частоту наступления беременности при необъяснимом бесплодии. Пациенты с врожденной гиперплазией надпочечников (увеличение надпочечников из-за дефицита ферментов) реагируют на лечение гормонами надпочечников, в то время как пациенты только с дефицитом мужских гормонов реагируют на гормональную терапию. Поскольку введение экзогенных мужских гормонов подавляет внутрияичковую выработку мужских гормонов, оно снижает функцию клеток Сертоли и производство спермы. Пациенты с высоким уровнем пролактина лечатся антагонистами дофамина, такими как бромокриптин и каберголин.

2. Антиспермальные антитела:У пациентов с уровнем антиспермальных антител выше 1:32 наблюдается положительный ответ на иммуносупрессивное лечение стероидами, назначаемыми с перерывами в течение 3-6 месяцев. Пациентов следует информировать о потенциальных побочных эффектах стероидных препаратов, таких как некроз головки бедренной кости, потеря веса и лекарственно-индуцированный синдром Кушинга.

3. Ретроградная эякуляция:Альфа-симпатомиметические препараты, такие как имипрамин или псевдоэфедрин, могут способствовать нормальной эякуляции, вызывая закрытие шейки мочевого пузыря. Однако польза от этих препаратов ограничена в случаях необратимых нарушений, таких как хирургическое вмешательство на шейке мочевого пузыря. В качестве альтернативного подхода в вспомогательных репродуктивных технологиях можно использовать мочу, собранную после эякуляции через катетер или во время мочеиспускания. Перед этой процедурой необходимо скорректировать кислотность мочи с помощью бикарбоната. В последнее время были проведены успешные исследования у таких пациентов с использованием инъекций коллагена в шейку мочевого пузыря.

4. Обработка спермыРечь идёт о процессе промывания семенной жидкости и повышения концентрации сперматозоидов у пациенток с недостаточным качеством или количеством спермы, за которым следует искусственное осеменение (введение семенной жидкости в матку через катетер). В случаях повышения концентрации спермы также может быть рекомендовано вагинальное спринцевание физиологическим раствором перед половым актом или обработка спермы химотрипсином.

5. Образ жизни:Пациентам следует рекомендовать избегать вредных веществ и негативной среды, таких как сигареты и марихуана, если они их употребляют.

6. Витамины и пищевые добавки:В исследовании, в котором 114 мужчинам ежедневно в течение 26 недель давали коэнзим Q10 в дозе 200 мг, у пациентов, получавших коэнзим, наблюдалось значительное улучшение концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов в течение периода лечения, а параметры спермы вернулись к норме через некоторое время после прекращения приема препарата.

7. ХИРУРГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ:

Варикоцелэктомия:Разработано множество хирургических методов, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. Микроскопический метод является наиболее успешным, поскольку его можно выполнить под местной анестезией и он сохраняет семенную артерию. После успешной варикоцелэктомии у 60-70% пациентов наблюдается улучшение параметров спермы. Хирургическое вмешательство предотвращает дальнейшее повреждение яичка, вызванное варикоцеле, и улучшает функцию клеток Лейдига. К предоперационным факторам, определяющим успех, относятся возраст пациента, высокое количество сперматозоидов, запущенное варикоцеле, а также высокий уровень мужских гормонов и низкий уровень ФСГ до операции. Сохранение расширенных вен после операции не указывает на неэффективность хирургического лечения; они могут оставаться расширенными в течение длительного времени. Анализ спермы может показать улучшение параметров спермы, начиная с 3-го месяца после операции. Исследования продемонстрировали превосходство субингуинальной микроскопической варикоцелэктомии. У 145 пациентов с пальпируемым варикоцеле была выполнена микроскопическая субингуинальная варикоцелэктомия в связи с отклонениями как минимум по одному параметру спермы (концентрация сперматозоидов менее 20 миллионов/мл, подвижность сперматозоидов менее 50% или доля нормальных сперматозоидов менее 30%). Частота наступления беременности через 1 год составила 32,9% по сравнению с 13,9% в контрольной группе. У всех пациентов наблюдалось значительное улучшение параметров спермы. Микроскопическая субингуинальная варикоцелэктомия также характеризовалась самой низкой частотой рецидивов, самой высокой частотой наступления беременности и наименьшим количеством послеоперационных побочных эффектов.

Вазовазостомия и вазоэпидидимостомия:Эти хирургические методы применяются у пациентов с врожденной или приобретенной обструкцией придатка яичка или семявыносящего протока. Высокий уровень гормона ФСГ у пациента до этих операций указывает на необходимость применения вспомогательных репродуктивных технологий для наступления беременности после процедуры. После хирургического вскрытия мошонки вскрывается семявыносящий проток. Если 10 мл стерильной жидкости вводятся в другой конец канала без какого-либо сопротивления, канал считается открытым. В качестве альтернативы можно ввести рентгеноконтрастное вещество и сделать рентгеновский снимок, или использовать краситель, такой как метиленовый синий, чтобы определить, достиг ли он уретры. После процедуры необходима вазовазостомия — операция по восстановлению целостности семявыносящего протока.

Трансуретральная резекция семявыводящих протоков (TURED):Это подходящая хирургическая процедура для пациентов с обструкцией семявыводящих протоков. Под наркозом хирургическим путем удаляется верумонтанум — область в предстательной уретре, где открываются семявыводящие протоки. Побочные эффекты операции могут включать появление мочи в эякуляте, инфекцию яичка из-за обратного движения мочи к яичку и ретроградную эякуляцию.

7 МЕТОДОВ СБОРА СПЕРМАТОЗОИДОВ: 

Извлечение сперматозоидов из яичек (TESE):Эта процедура может быть выполнена во время биопсии яичка или в другое время с использованием той же методики. После 15 лет исследований частота наступления беременности при использовании свежих сперматозоидов, полученных во время биопсии, составила 47%, в то время как частота наступления беременности при использовании сперматозоидов, полученных методом TESE и замороженных, оказалась выше и составила 62%. TESE, выполняемая под микроскопом (микроTESE), стала предпочтительным методом, поскольку она вызывает минимальное повреждение тканей. Во время микрохирургической операции хирург может видеть области яичка, где происходит выработка спермы, что невозможно при стандартной TESE.

Аспирация сперматозоидов из яичка (TESA):Хотя этот метод менее инвазивен, он позволяет получить меньше сперматозоидов по сравнению с TESE и не подходит для лечения необструктивной азооспермии.

Микрохирургическая аспирация сперматозоидов из придатка яичка (MESA):Этот метод предполагает прямое получение сперматозоидов из придатка яичка. Сперматозоиды в придатке яичка более зрелые. Под микроскопом придаток яичка вскрывается, и с помощью тонкой иглы жидкость из придатка яичка аспирируется в шприц, содержащий фаллопиеву трубу человека. MESA (методическая аспирация сперматозоидов) — еще один метод прямого получения сперматозоидов из придатка яичка. Он может быть выполнен амбулаторно под местной анестезией. Хотя этот метод эффективен для получения сперматозоидов, его нельзя использовать во многих областях, и он может вызвать закупорку семявыводящих протоков. В случаях, когда закупорку семявыводящих протоков невозможно устранить хирургическим путем, может быть хирургически создан искусственный семявыводящий мешок для сбора сперматозоидов. Собранные сперматозоиды затем могут быть аспирированы несколько раз иглой под контролем ультразвука. Этот метод рекомендуется и редко используется в случаях врожденного отсутствия семявыводящих протоков при нормальной выработке спермы. Были описаны методы с использованием силиконовых искусственных семявыводящих мешков, но они не оказались успешными.

Электроэякуляция:У пациентов, неспособных достичь эякуляции (например, с травмами спинного мозга), эякуляция достигается путем электрической стимуляции семенных пузырьков напряжением от -5 вольт через ректально введенный зонд под общей анестезией. Поскольку эякуляция будет ретроградной (в направлении мочевого пузыря), перед процедурой в уретру устанавливается уретральный катетер, и вводятся буферные жидкости для предотвращения закисления мочи. Эякулированная жидкость собирается из мочевого пузыря с помощью катетера, и проводится исследование на наличие сперматозоидов. Также доступны устройства, стимулирующие пенис посредством вибрации для вызывания эякуляции, которые можно использовать в домашних условиях без анестезии.

8. Искусственное осеменение (ИО):Это процедура, широко известная как искусственное осеменение. Она включает введение сперматозоидов непосредственно в шейку матки (интрацервикальное осеменение) или в матку (внутриматочная инсеминация). Она подходит в случаях низкой концентрации сперматозоидов (отсутствие сперматозоидов в посткоитальном тесте), низкой подвижности сперматозоидов или необъяснимого бесплодия. Внутриматочная инсеминация открывает путь к естественному оплодотворению в случаях, когда цервикальная слизь препятствует прохождению сперматозоидов. При использовании в качестве монотерапии частота наступления беременности составляет 4%, но в сочетании с индукцией овуляции — 8-17%. Перед процедурой необходимо улучшить качество спермы с помощью соответствующих методов обработки. Успешность лечения снижается с возрастом, а риск самопроизвольного выкидыша во время беременности также выше нормы. Если после 3-6 попыток успеха не удается достичь желаемого результата, рекомендуется ЭКО.

9. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНИКИ:Эти методы применяются у лиц с тяжелой олигоспермией, азооспермией, необъяснимым бесплодием и другими диагностированными состояниями, препятствующими фертильности. При вспомогательных репродуктивных технологиях донорские или полученные от матери яйцеклетки оплодотворяются спермой партнера-мужчины или донорской спермой. Полученные эмбрионы затем помещаются в женский репродуктивный тракт. Успешность каждой процедуры составляет 15-20%. При повторных процедурах успешность достигает 50%. Высокая стоимость процедуры является причиной того, что она не является предпочтительным методом лечения первой линии.

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО):Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) — это процесс имплантации эмбриона, развившегося из яйцеклетки, оплодотворенной вне матки, в матку. Он подходит для пар, у которых другие методы оказались неэффективными. Как правило, для ЭКО требуется не менее 50 000–500 000 подвижных сперматозоидов. Перед процедурой гипофиз женщины подавляется с помощью ГнРГ, а затем яичники стимулируются лекарственными препаратами. Проводится ультразвуковое исследование яичников, измеряются уровни гормонов эстрогена и пролактина, и после достижения достаточного развития яйцеклеток, их извлекают вагинально. В каждом цикле овуляции собирается приблизительно 12 яйцеклеток, которые немедленно помещаются в специальный контейнер. Через 3–6 часов в среду для каждой яйцеклетки добавляется около 100 000 сперматозоидов. Через 48 часов развиваются эмбрионы, состоящие из 3–8 клеток. 2–4 эмбриона имплантируются в матку, а оставшиеся эмбрионы замораживаются для последующего использования. Частота наступления беременности колеблется от 10 до 45%. ЭКО — безопасная и удобная процедура. К рискам относятся многоплодная беременность и синдром гиперстимуляции яичников, а риск серьезных врожденных дефектов несколько выше нормы. Частота гипоспадии у мальчиков, рожденных с помощью ЭКО, составляет 1,5%, по сравнению с 0,3% у мальчиков, рожденных естественным путем. Считается, что это связано с использованием высоких доз прогестерона у матери во время забора яйцеклеток.

Внутриматочный перенос гамет (GIFT) и внутриматочный перенос зиготы (ZIFT):Это процесс прямого введения спермы (GIFT) или оплодотворенной яйцеклетки на стадии зиготы (ZIFT), до ее развития в эмбрион, в фаллопиевы трубы женщины посредством открытой или закрытой хирургической процедуры.

Успешность этих методик составляет 25-30%. Однако эти процедуры проводятся под общим наркозом и сопряжены с определенными рисками. Оплодотворение и имплантация в матке не гарантированы, и их нельзя использовать у женщин с закупоркой маточных труб. Эти процедуры редко требуются в качестве варианта лечения.

Интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ):Этот метод предполагает прямую инъекцию сперматозоида в яйцеклетку под микроскопом. Он используется в случаях бесплодия, вызванного тяжелыми нарушениями, в том числе у пациентов, для которых более простые методы оказались неэффективными и у которых сперматозоиды были получены непосредственно из яичек и эпидидимиса.

Образцы спермы получают путем мастурбации или хирургическим путем с использованием методов извлечения сперматозоидов. У пациентов с высокой частотой некрозоспермии (неподвижные сперматозоиды) также могут использоваться методы извлечения сперматозоидов, поскольку сперматозоиды, полученные путем мастурбации, могут содержать высокий процент поврежденной ДНК. Сперматозоиды можно оценить микроскопически, проверив их подвижность, форму, качество ДНК и способность связываться с гиалуроновой кислотой. Затем эмбриолог отбирает лучшие сперматозоиды для обработки.

Ооциты (яйцеклетки) обрабатывают веществом, называемым гиалуронидазой, после чего удаляют окружающий их поперечный срез. Яйцеклетку удерживают на месте с помощью пипетки, а сперматозоид вводят в ооцит с помощью тонкой иглы. Сперматозоид вводят в положение «3 часа», когда полярное тело яйцеклетки находится в положении «6» или «12 часов», стараясь не повредить ДНК ооцита. Через 48 часов эмбрион переносят в матку.

Исследование с использованием 1409 ооцитов показало частоту оплодотворения 59% и частоту наступления беременности 35%. Известно, что частота успеха не различается между свежей и замороженной спермой. У мужчин, проходящих ИКСИ по поводу бесплодия, снижение яйцеклеточного резерва у их партнерш уменьшает вероятность успеха ТЕСЕ.

10. ДРУГИЕ ОЦЕНКИ

Эксперт по генетике:Если известна или подозревается генетическая причина бесплодия, и присутствует необструктивная азооспермия или тяжелая олигоспермия, необходимо обследование у генетика. Кроме того, в эпоху ИКСИ и ЭКО крайне важна оценка хромосомных аномалий, которые могут передаваться детям по наследству. Следует провести кариотипический анализ (46, XY) крови и оценку микроделеций Y-хромосомы с использованием метода ПЦР. Хромосомные аномалии наблюдаются у 13-17% пациентов с необструктивной азооспермией. Из них 4-16% составляют синдром Клайнфельтера (47, XXY), а 9% — микроделеции Y-хромосомы.

При двустороннем врожденном отсутствии семявыносящих протоков наблюдается мутация гена CTFR. У 50-82% таких пациентов, если мутирован только один ген, возникает генитальная форма муковисцидоза без проблем с дыханием. Пациенты с мутациями в обоих генах также испытывают легочные проявления муковисцидоза, несмотря на то, что достижения медицины увеличили продолжительность их жизни. Поэтому пациентам с муковисцидозом необходимы вспомогательные репродуктивные технологии. У таких пациентов крайне важно провести генетическое обследование партнерши для определения того, является ли она носителем мутации гена CTFR, чтобы определить, будет ли у ребенка муковисцидоз.

Специалист в области эндокринологии:У пациентов с диагностированной тяжелой олигоспермией или азооспермией следует провести гормональное обследование. В случаях необъяснимой гипогонадизма или повышенного уровня пролактина для выявления опухолей гипофиза следует использовать КТ или МРТ.

Диета:Антиоксиданты, такие как витамины С и Е, улучшают качество спермы, уменьшая количество свободных радикалов, которые могут повреждать клеточные мембраны. Исследования также показывают, что цинк, рыбий жир и селен оказывают благотворное воздействие.

Виды деятельности: курение, употребление марихуаны, использование анаболических стероидов.Пациенток следует информировать о вредном воздействии полового акта на сперму и рекомендовать ограничить его. Им следует рекомендовать избегать вредных химических веществ в окружающей среде. Пациенткам также следует сообщить, что оптимальное время для зачатия — каждые два дня, в середине менструального цикла женщины.